Abbildung 1

Arbeitsgruppe Dr. Dr. med. Peer-Hendrik Kuhn

Bösartige und gutartige Neoplasien können in verschiedenen Formen im Körper auftreten. Genomische Veränderungen wie zum Beispiel somatische Mutationen, Variationen der Genkopienanzahl oder chromosomale Translokationen spielen bei der Krebsentstehung eine große Rolle und haben einen starken Einfluss auf die Tumorbiologie. Daher wird heutzutage die Analyse des Mutationsstatus eines Tumors intensiv genutzt und wirkt sich immer stärker auf therapeutische Entscheidungen in der Krebsbehandlung aus. Bekannte Beispiele sind die Amplifikation des HER2 (ERBB2) -Gens in bestimmten Brustkrebs-Subtypen oder der Mutationsstatus der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) -Kinase-Domäne beim kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC). Beide Veränderungen in Kombination mit anderen Mutationen führen zu einer unkontrollierten zellulären Proliferation, einem wichtigen Kennzeichen von Krebs. Beide Mutationen sind heutzutage therapierbar. Während der Nachweis eines amplifizierten HER2-Gens die Behandlung mit dem HER2-spezifischen Antikörper Trastuzumab (Herceptin) auslöst, führt eine Mutation in der EGFR-Kinase-Domäne beim SCLC zur Behandlung mit dem EGFR-Kinase-Inhibitor Erlotinib (Tarceva). Beide Therapien haben das Überleben von Patienten mit dieser Erkrankung verbessert. Doch aufgrund der plastischen Natur von Krebs, können Tumoren schnell diesen Therapien aufgrund von mannigfaltigen Resistenzmechanismen entkommen.

Diese können aus neuartig erworbenen genomischen Veränderungen oder sogar noch schneller und dynamischer auf Proteinebene entstehen. Während die Next Generation Sequencing Technologie es uns ermöglicht hat, das Mutationsprofil verschiedener Krebsformen genau zu untersuchen, wurden bisher kaum Krebsproteome in Bezug auf neuartige prädiktive Biomarker für das Überleben, das therapeutische Ansprechen, Resistenzmechanismen und die Tumorbiologie von verschiedenen Krebsformen analysiert. Die Massenspektrometrie erlaubt die Identifikation sowie eine quantitative und qualitative Analyse vieler tausend Proteine aus einer Probe. Unsere Gruppe arbeitet daher an der Proteomanalyse verschiedener Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) und der akuten myeloische Leukämie mittels Massenspektrometrie, um prädiktive Biomarker für das therapeutische Ansprechen, krankheitsbezogene Resistenzmechanismen und das Überleben zu identifizieren und mehr über die Tumorbiologie der jeweiligen Tumorentitäten zu lernen (Abbildung 1).

Augenblickliche Gruppenmitglieder

Cand. med. Nora Hannane (links), Dr. Dr. med. Peer-Hendrik Kuhn (Principal Investigator) (Mitte), Cand. med. Birte Stroucken (rechts)

Ehemalige Gruppenmitglieder

Alperen Serdaroglu

Ausgewählte Publikationen

Serdaroglu, A., Muller, S.A., Schepers, U., Brase, S., Weichert, W., Lichtenthaler, S.F., and Kuhn, P.H. (2016). An optimised version of the secretome protein enrichment with click sugars (SPECS) method leads to enhanced coverage of the secretome. Proteomics.

Hofling, C., Morawski, M., Zeitschel, U., Zanier, E.R., Moschke, K., Serdaroglu, A., Canneva, F., von Horsten, S., De Simoni, M.G., Forloni, G., et al. (2016). Differential transgene expression patterns in Alzheimer mouse models revealed by novel human amyloid precursor protein-specific antibodies. Aging Cell 15, 953-963.

Schwenk, B.M., Hartmann, H., Serdaroglu, A., Schludi, M.H., Hornburg, D., Meissner, F., Orozco, D., Colombo, A., Tahirovic, S., Michaelsen, M., et al. (2016). TDP-43 loss of function inhibits endosomal trafficking and alters trophic signaling in neurons. The EMBO journal.

Kuhn, P.H., Colombo, A.V., Schusser, B., Dreymueller, D., Wetzel, S., Schepers, U., Herber, J., Ludwig, A., Kremmer, E., Montag, D., et al. (2016). Systematic substrate identification indicates a central role for the metalloprotease ADAM10 in axon targeting and synapse function. Elife 5.

Wagner, M., Oelsner, M., Moore, A., Gotte, F., Kuhn, P.H., Haferlach, T., Fiegl, M., Bogner, C., Baxter, E.J., Peschel, C., et al. (2016). Integration of innate into adaptive immune responses in ZAP-70-positive chronic lymphocytic leukemia. Blood 127, 436-448.

Dislich, B., Wohlrab, F., Bachhuber, T., Muller, S.A., Kuhn, P.H., Hogl, S., Meyer-Luehmann, M., and Lichtenthaler, S.F. (2015). Label-free Quantitative Proteomics of Mouse Cerebrospinal Fluid Detects beta-Site APP Cleaving Enzyme (BACE1) Protease Substrates In Vivo. Mol Cell Proteomics 14, 2550-2563.

Kuhn, P.H., Voss, M., Haug-Kroper, M., Schroder, B., Schepers, U., Brase, S., Haass, C., Lichtenthaler, S.F., and Fluhrer, R. (2015). Secretome analysis identifies novel signal Peptide peptidase-like 3 (sppl3) substrates and reveals a role of sppl3 in multiple Golgi glycosylation pathways. Mol Cell Proteomics 14, 1584-1598.

Voss, M., Kunzel, U., Higel, F., Kuhn, P.H., Colombo, A., Fukumori, A., Haug-Kroper, M., Klier, B., Grammer, G., Seidl, A., et al. (2014). Shedding of glycan-modifying enzymes by signal peptide peptidase-like 3 (SPPL3) regulates cellular N-glycosylation. The EMBO journal 33, 2890-2905.

Kuhn, P.H., Koroniak, K., Hogl, S., Colombo, A., Zeitschel, U., Willem, M., Volbracht, C., Schepers, U., Imhof, A., Hoffmeister, A., et al. (2012). Secretome protein enrichment identifies physiological BACE1 protease substrates in neurons. The EMBO journal 31, 3157-3168.

Kuhn, P.H., Wang, H., Dislich, B., Colombo, A., Zeitschel, U., Ellwart, J.W., Kremmer, E., Rossner, S., and Lichtenthaler, S.F. (2010). ADAM10 is the physiologically relevant, constitutive alpha-secretase of the amyloid precursor protein in primary neurons. The EMBO journal 29, 3020-3032.

Friedmann, E., Hauben, E., Maylandt, K., Schleeger, S., Vreugde, S., Lichtenthaler, S.F., Kuhn, P.H., Stauffer, D., Rovelli, G., and Martoglio, B. (2006). SPPL2a and SPPL2b promote intramembrane proteolysis of TNFalpha in activated dendritic cells to trigger IL-12 production. Nature cell biology 8, 843-848.