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Dr. Friederike Lämmer. "Of mice and men"

05.02.2016

Friederike Lämmer, Doktorandin am Fachgebiet für Neuropathologie (Prof. Dr. Jürgen Schlegel), hat am 6. Februar 2016, Ihre Dissertation mit dem Titel "Impact of aldehyde dehydrogenase isotypes on xenograft and syngeneic mouse models of human primary glioblastoma multiforme" erfolgreich verteidigt. Sie darf sich jetzt offiziell Frau Dr. med. vet. Lämmer nennen.


Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste maligne hirneigene Tumor des erwachsenen Menschen, mit einem mittleren Überleben, trotz aggressiver multimodaler Therapie, von nur 15 Monaten. Aufgrund der infiltrativen Natur des GBM treten Rezidive unvermeidlich auf. Zur Zeit gibt es nur einen zuverlässigen Marker für das Ansprechen der Therapie, die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) Promoter Methylierung. Weitere mit dem Überleben assoziierte Marker und neue Therapieziele werden dringend benötigt. Viele genetische und metabolische Veränderungen führen zu Tumorwachstum und Therapieresistenz. Zu den vorgeschlagenen neuen Markern für Krebsstammzellen der soliden Tumoren gehört die Aldehyddehydrogenase-Superfamilie (ALDH-Superfamilie). Diese Enzymfamilie besteht aus 19 verschiedenen, im Zytoplasma lokalisierten Isoformen. Die ALDH-Enzyme sind beteiligt an der Reaktion auf oxidativen Stress, an Proliferation, Differenzierung, und Zellzyklus-Arrest. Die evolutionäre Konservation der Proteinfamilie lässt eine vergleichende Betrachtung zwischen verschiedenen Spezies zu. Frau Dr. Lämmer vergleicht in Ihrer Arbeit isotypenspezifisch die ALDH Expression in menschlichen GBM Tumoren mit zwei weitverbreiteten Tierversuchssmodellen. Die ALDH Expression der Maustumoren wird verglichen mit der der menschlichen GBM, um für zukünftige Untersuchungen ein geeignetes Modell zu finden. Die vorliegenden Resultate deuten darauf hin, dass die isotypenspezifische Analyse der ALDH notwendig, jedoch herausfordernd ist. Die immunhistochemische Expression von ALDH1A1 in humanen GBM Tumoren wurde hauptsächlich in der an den Tumor angrenzenden Region detektiert, während ALDH1A3 positive Zellen häufiger unter den Tumorzellen gefunden wurden. Eine prognostische Relevanz für das Überleben der GBM Patienten konnte für die ALDH1 Expression nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigte sich, dass weibliche PGBM Patienten einen Überlebensvorteil haben, falls weder ALDH1A1 noch ALDH1A3 Expression vorliegt. Für männliche GBM Patienten konnte keine Korrelation der ALDH1A1 und ALDH1A3 Expression mit der mittleren Überlebenszeit gefunden werden. Die Gründe für die geschlechtsspezifischen Unterschiede sind unbekannt und bedürfen weiterer Forschung. Die in ihrer Arbeit untersuchten murinen und humanen GBM Zellen zeigten in der Zellkultur und nach Implantation keine ALDH1A1 Expression. Die Expression von ALDH1A3 ist uneinheitlich in den untersuchten Gruppen, welches neue Fragen aufwirft, die in späteren Studien untersucht werden sollen. Die hier durchgeführte investigative Untersuchung von caninen GBM Tumoren zeigte, dass nur ALDH1A3, nicht jedoch ALDH1A1 exprimiert wird. Dieser Unterschied in der ALDH Expression zum menschlichen GBM kann in weiteren Studien helfen, die metabolischen Prozesse im Tumor und die Reaktion des umliegenden Gewebes auf die Tumorzellen besser zu verstehen. Abschließend sind im Hinblick auf weitere Untersuchungen vor allem zwei vielversprechende Ansatzpunkte zu nennen: die geschlechtsspezifisch unterschiedliche Eignung der ALDH Expression in GBM als prognostischer Marker sowie die Ursache für die Veränderung der ALDH1A3 Expression zwischen in vitro und in vivo Bedingungen. Das gewonnene Verständnis kann in der Zukunft benutzt werden, um Angriffsziele für neue GBM Therapien zu finden und zu einer Verlängerung des Lebens von Patienten beizutragen.

Zum Volltext der Dissertation.